显庆五年（660年）十月，唐高宗李治常年操劳朝政、夙夜勤政的隐患彻底爆发，风疾旧疾骤然加重。此症为李唐皇室遗传性顽疾，发作时头目眩晕、双目昏沉、肢体麻痹，严重时无法端坐理政、批阅奏章，甚至难以视物。病情彻底拖垮了李治的身体，使其无力独掌朝政、裁决军国要务。万般无奈之下，李治打破后宫不得干政的固有礼制，全权委托皇后武则天代为处理日常朝政、批阅百官奏疏、处置庶务。
这是武则天正式执掌大唐最高行政权力的开端，也彻底改写了初唐的权力格局。初期李治对武则天全然信任、放手放权，但随着武则天熟稔朝政运作、洞悉权术制衡，其执政手腕愈发强势果决、独断干练，逐渐形成自己的政治体系与朝堂势力。李治深感皇权被掣肘、君权被分割，昔日夫妻同心共治天下的局面彻底打破，君臣猜忌、帝后博弈的深层矛盾自此生根发酵，为后续废后风波埋下致命隐患。
龙朔元年（661年）正月，武则天以皇后之尊，首次主动推行全国性礼制改革，上奏李治，恳请禁止天下女子从事俳优戏乐。彼时民间盛行女子登台演绎滑稽杂戏、市井戏谑之曲，风气轻浮，有违传统礼教秩序。武则天秉持端正民风、肃正礼教的初衷，整顿民间娱乐风气，李治欣然采纳其谏，下诏颁行全国，规范天下民俗礼制。
同年四月，大唐国力鼎盛、军备充盈，李治欲效仿前朝英主，御驾亲征高句丽，彻底肃清辽东边患、拓土开疆。此决议一出，朝堂争议四起，百官多以天子亲征风险极大、朝野根基未稳为由劝谏阻拦。武则天亦深知帝王亲征劳民伤财、动摇国本，且李治身有风疾、体弱多病，绝不宜远赴辽东征战，遂联合文武重臣反复恳切劝谏，剖析利弊、陈明得失，最终成功劝阻李治，使其打消亲征念头，保全国力、安定民心。
自“废王立武”之初，武则天深谙隐忍蛰伏、以退为进的生存之道。彼时她根基未稳、朝野非议颇多，故而屈身忍辱，奉顺上意，事事顺从李治心意、从不擅专，低调收敛锋芒，全力辅佐帝王理政，也正因这份恭顺通透，李治才力排关陇士族、元老重臣的重重非议，执意废黜王皇后，将武则天扶上后位。
但待到武则天彻底站稳脚跟、掌控后宫话语权、朝堂势力日渐稳固后，性情与行事风格彻底转变。她杀伐决断、独揽权柄，专作威福，上欲有所为，动为后所制。但凡李治想要推行新政、任免官员、处置政务，但凡与武则天的政治规划、朝堂布局相悖，皆会被其阻拦制衡。李治皇权日渐架空、处处受制，身为帝王却无法自主决断国事，长期积郁愤懑、心生不满，帝后矛盾彻底激化。
麟德元年（664年），朝堂矛盾彻底爆发。时任宰相上官仪洞察帝后嫌隙，深知李治心中积怨已久，遂借机进言，直言皇后专权擅政、干预朝政、掣肘君权，有违礼制祖制，恳请唐高宗废黜武后、正本朝纲。李治积压多年的压抑瞬间爆发，深以为然，当即下令上官仪即刻入宫，草拟废后诏书，决意彻底终结武则天干政的局面。
彼时宫中眼线遍布、武则天势力渗透宫廷各处，废后密谋尚未成型，左右侍从便火速奔赴后宫，将此事密报武则天。得知危机降临，武则天即刻赶赴李治御前，涕泣自诉、细数多年辅佐之功、陈明初心与委屈，言辞恳切、情真意切。李治本就性格仁弱、耳根心软，面对武则天的哭诉，瞬间心生愧疚、羞缩不忍，当即打消废后念头，对待武则天一如往昔、宠信如初。
为推卸自身过错、平息武则天怒火，李治更是刻意诿过于臣子，哄骗武则天道：“我初无此心，皆上官仪教我。” 此番推诿，直接将忠臣上官仪推入绝境，也彻底断送了朝堂制衡武后的最后机会。
经此废后风波，武则天彻底认清皇权的本质与自身处境，不再隐忍退让，开始全面掌控朝政大权。自此之后，每逢李治理朝听政，武则天便垂帘于御座之后，朝堂内外、政事大小，无一不亲耳听闻、亲自过问。天下大权，悉归中宫，官员升降、朝堂黜陟、生杀赏罚，皆决于武后之口，唐高宗彻底沦为名义上的君主，大唐正式进入“二圣临朝”的政治格局。
随着大唐历经贞观、永徽两代积淀，国力空前昌盛、四海安定、万国来朝，武则天为彰显大唐盛世气象、树立帝后权威、巩固自身政治地位，极力劝谏唐高宗前往泰山封禅，完成帝王祭天告成的最高礼制。
依照秦汉至初唐千年礼制传统，泰山封禅规制森严、等级分明：祭天初献由皇帝亲自主持，祭地亚献、终献皆由文武公卿主持，全程为男性官僚主导，无后宫参与之礼。但武则天敏锐发现礼制漏洞，直言封禅祀天祭地，既要敬拜天地神明，亦要追尊先祖、孝敬先妣，此次封禅以太后配享地祇，禅地大典唯独男性公卿参与、无女性主祭，礼制残缺、未周备周全。祭奠女性先祖、尊崇母德，理应由当朝皇后主持亚献，方显礼制完备、阴阳和合。
李治认可其说辞，破格打破千年礼制惯例。麟德二年（665年）十月，唐高宗携文武百官、全套扈从仪仗，自东都洛阳启程，奔赴泰山举行封禅大典。武则天率宫廷内外命妇随行参与大典，开创皇后主持封禅亚献的千古首例。
此次封禅盛况空前、极尽盛世威仪，随行车驾仪仗连绵数百里、声势浩荡。彼时大唐威震四海、藩邦臣服，突厥、于阗、波斯、天竺、倭国、新罗、百济、高句丽等数十国的部落首领、藩王、使节悉数随行陪祭，万国朝拜、齐聚泰山，尽显盛唐天朝上国的恢弘气象。
咸亨三年（672年）四月，武则天心系民生教化、推崇佛法济世，自掏两万贯脂粉私钱，鼎力资助洛阳龙门石窟大规模开凿造像工程，主持雕刻传世经典的卢舍那大佛。工程耗时漫长，历经三年九个月精工雕琢、工匠昼夜劳作，最终圆满落成。卢舍那大佛面容温婉庄严、气度雍容，以武则天容貌为原型雕琢，是初唐石刻艺术的巅峰之作，历经千年风雨依旧屹立龙门，成为盛唐气象与武则天时代的标志性文化瑰宝。
上元元年（674年）八月，为尊崇帝后、革新礼制、拔高自身地位，唐高宗下诏革新尊号：李治称天皇，武则天称天后，世人并称“二圣”，名正言顺共治天下，地位凌驾于历代皇后之上。
同年十二月，武则天纵观天下民生、洞察朝政利弊，结合多年执政经验，上奏著名的《建言十二事》，涵盖农桑、赋税、吏治、礼制、民生、边防等治国核心要务，十二条改革举措面面俱到、务实可行。李治尽数采纳，下诏颁行天下、举国推行，成为武则天治国理政的核心纲领。
其中，武则天尤为重视农耕根本、以农固本，大力推行重农政策，专门订立州县考核新规：各地方州县凡田畴垦辟、开垦荒地、百姓富足、家有余粮者，对地方官员予以擢升嘉奖；但凡官吏为政苛酷、滥施刑罚、治理无方，导致田地荒芜、百姓流亡、户口流失者，一律从严惩处、追责贬黜。
为规范农桑生产、普及农耕技术、指导百姓耕作，武则天亲自组织文士编撰农书《兆人本业》，系统收录各地农耕技法、时令规律、种养经验，颁行天下州县，成为唐代官方首部通用农书，极大推动了初唐农业发展、稳定了民生根基。与此同时，武则天确立尊佛抑道**的宗教国策，大力尊崇佛教、修缮寺院、弘扬佛法，改变了初唐道先佛后的宗教格局。
上元二年（675年），唐高宗的风眩顽疾逐年恶化、愈发严重，时常头晕失明、无法临朝，身体早已不堪朝政重负。李治自觉时日无多，思虑太子年幼、难以独掌朝政，遂萌生禅位天后、让武则天全权摄政的想法，召集核心宰相重臣入宫商议禅位摄政事宜。
宰相郝处俊恪守李唐祖制、极力劝谏阻拦，直言天下是李氏江山、皇权不可旁落，后宫女子不得摄政称帝、紊乱朝纲，坚决反对武则天临朝摄政。在重臣极力阻拦下，李治被迫搁置禅位议题，此事暂时作罢。
武则天得知此次朝堂议事、洞悉朝臣对自己的抵触与忌惮，深知士族权臣、元老集团仍是自己掌权的最大阻碍。为分割宰相中枢权力、培植专属文人势力、打破关陇士族垄断朝政的格局，她暗中广招天下寒门文人、博学学士，招揽大批才俊入宫，设立专属智囊团体。
这批文人学士常年居于皇宫北门，不经三省宰相衙门，直接听命于武则天，时人称之为“北门学士”。武则天令其潜心修书立说、著书立制，先后编撰修成《玄览》《古今内范》《青宫纪要》《少阳正范》《维城典训》《紫枢要录》《凤楼新诫》《孝子传》《列女传》《内范要略》《乐书要录》《百僚新诫》《兆人本业》《臣轨》等十余部典籍，涵盖君臣规范、后宫礼制、治国准则、民生农桑、修身立德等诸多领域。
与此同时，武则天密令北门学士绕过三省宰相，秘密参决天下奏议、参与朝政决策，直接分割中书门下与宰相的核心权力，逐步瓦解传统士族官僚体系，为日后独掌大权、临朝称制奠定坚实的政治与舆论基础。
永淳二年（683年），唐高宗移居奉天宫养病。此前武则天早已劝谏李治效仿泰山封禅，前往中岳嵩山举行封禅大典，完善帝王封禅礼制、彰显盛世功绩，却因李治风疾反复发作、身体孱弱，屡次被迫中止。
李治病情日渐危重、无力理政，自知大限将至，遂下诏命太子李显代理国政，全权监国理政，同时任命宰相裴炎、刘齐贤、郭正一等重臣为辅政大臣，协助太子处置军国庶务、稳定朝堂大局。
不久后，李治自奉天宫返回东都洛阳皇宫，病情急剧恶化、药石无医。同年十二月，唐高宗李治驾崩于洛阳贞观殿，走完帝王一生。临终前，李治留下关键遗诏：太子李显于灵柩前即刻即位，但凡军国大事、朝堂要务若遇疑难、太子无法裁决者，全权交由天后武则天决断处置。这份遗诏，正式赋予武则天合法干预最高朝政、裁决国事的最高权限，为其临朝称制提供了法理依据。
高宗驾崩四天后，太子李显依遗诏灵前即位，是为唐中宗。李显尊武则天为皇太后，武则天正式以太后之尊，位居深宫、手握实权，掌控大唐核心权柄。